Nel corso del 1600 i Papi portano avanti l’idea di consacrare l’intero anfiteatro a luogo di culto, anche allo scopo di allontanare dall’area circostante il malaffare dilagante, impedendo usi impropri e arginando il processo di degrado. Tra le testimonianze visive giunte a noi figura il dipinto murale riproducente la città di Gerusalemme posto sull’arco di fondo della cosiddetta Porta Triumphalis, là dove, nel 1675, Papa Clemente X, in occasione della solennizzazione nel Colosseo del Giubileo, vi innalzò una croce consacrando il monumento alla memoria dei martiri.

Fu anche avviato negli stessi anni il progetto per la costruzione di una cappella al centro dell’arena, dapprima commissionato da Gian Lorenzo Bernini, successivamente redatto da Carlo Fontana: si trattava di un monumentale santuario a pianta circolare, impostato sull’asse maggiore dell’ellisse e integrato con un portico perimetrale. Anche questo progetto, di cui rimangono i disegni preparatori da cui sono stati ricavati dei modelli, non fu realizzato e almeno ancora fino alla metà del XVIII secolo il Colosseo fu utilizzato come cava di materiali.

Nel 1744 il papa Benedetto XIV emanò un editto che proibiva la profanazione del del monumento e per il Giubileo del 1750 consacrò l’arena alla memoria della Passione di Cristo e dei martiri cristiani, facendo costruire intorno alla croce, lungo il perimetro dell’arena, le 14 edicole della via Crucis.